为新药创制带来更多机会

为新药创制带来更多机会

今年2月8日，氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（简称CHANCE）临床研究成果，在美国夏威夷召开的国际卒中大会上首次公布，并被大会评为2013年十大最新研究进展之一；6月27日，该研究以论著形式登上世界顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》。这一由我国专家自主设计并实施评价的高质量临床研究试验，吸引了国内外学者的目光。 　　作为该研究的负责人，首都医科大学附属北京天坛医院副院长王拥军教授直言，这一研究的意义远不止于一般医学研究对于治疗决策的影响，最重要的意义在于，它树立了我国临床研究的信心，突破了我国重大新药创制临床评价的瓶颈，也为脑血管病研究带来了更多的机会。 　　突破“雷区”引领国际研究 　　长期以来，脑卒中患者被视为抗血小板药物应用的“雷区”。原因就是大量循证医学研究证实，绝大多数抗血小板新药都会引发卒中患者严重出血。 　　“我们猜测，多半是研究设计出了问题。”王拥军告诉记者，过去的大规模脑血管病临床研究的对象都是“大把抓”，将各类型的卒中患者全部纳入，包括急性期卒中和非急性期卒中等。总体来看，患者似乎一用抗血小板药物就出血。由此，脑血管病领域的抗血小板药物研究成为科研人员不愿啃的“硬骨头”。 　　王拥军说，此次选择短暂性脑缺血发作和轻型卒中患者进行研究，是受到加拿大卡尔加里大学FASTER研究的启发。该研究主要评价抗血小板药与他汀类药物联合应用，对于急性短暂性脑缺血发作和轻卒中后卒中的早期预防作用。 　　“由于FASTER研究只纳入了500人，因此双重抗凝疗效与单用阿司匹林相比，并没有显著差异。而我们的研究纳入了5170人。同时，为了减少出血风险，在研究设计阶段，特别将氯吡格雷的给药周期缩短。”王拥军告诉记者。 　　2009年，CHANCE研究完成了国际网站注册，拿到了临床研究的“身份证”，即研究序号。2012年，该研究得出了结果，即与单用阿司匹林组相比，联合用药组能显著降低早期卒中复发风险，且两组患者的出血性卒中风险均为0.3%，并且严重出血事件的发生率也均为0.2%，并没有显著性差异。 　　“CHANCE研究成为新型抗血小板药物进入脑血管病领域的‘铺路石’，我们有理由推测对于短暂性脑缺血发作和轻型卒中患者存在更为积极的治疗决策。”王拥军说，2009年10月正式开始的美国POINT研究，2011年9月德国开展的INSPIRE-TMS研究，2012年2月加拿大启动的DATAS、TEMPO-1研究等，都是在为短暂性脑缺血发作和轻度卒中患者群体选择更优的治疗方案。 　　ARO-CRO模式为新药临床研究“趟路” 　　在王拥军看来，CHANCE研究的另一个重大价值是，为我国新药临床研究，特别是重大新药创制科技重大专项搭建了国际认可的临床研究模式和新药临床评价平台。 　　王拥军说，目前我国对于临床研究主要分为两个方向。一个是传统的商业模式，即制药公司聘请CRO（合同研究组织），负责研究方案设计、研究站点选择等。另一个则是老师带学生的“小作坊式”临床研究模式。“前者最大的问题是学术权威性和核心实验室的可及性，而后者由于研究人员既当‘运动员’又当‘裁判员’，缺少第三方监管，其研究结果往往不被国际学术机构认可。” 　　王拥军介绍，此次CHANCE研究将ARO（学术研究组织）和CRO进行了有机整合。北京天坛医院卒中临床试验与临床研究中心作为学术研究组织，负责方案设计、研究文件准备、分中心招募及筛选、分区域研究者培训、研究方案发表、国际临床试验网注册、受试者入组、数据收集及整理、数据库的建立与锁定及结果分析等工作。 　　为了确保研究质量和临床评价的公信力，CHANCE研究聘请第三方CRO对所有病历进行监察，北京天坛医院项目管理组完成所有病历的稽查，用背靠背双录入法建立数据库。此外，聘请美国统计学者组成数据安全与监测委员会，对不良事件进行安全监测，由美国脑血管病专家组成事件仲裁委员会对所有终点事件进行仲裁。 　　“依靠CHANCE研究，我们在全国17个省（市）招募了114家分中心，这为未来我国进行类似的脑血管病药物临床研究搭建了基地网络。”王拥军告诉记者，在这一过程中，脑血管病新药临床评价技术平台也逐渐建立，完善了包括脑血管病临床试验顶层设计平台、影像平台、标准化数据采集平台、基因组学平台、随机化平台、数据安全与监测服务平台等10余项服务平台。 　　“CHANCE研究经过了最严苛的评价，被国际医学界接受，也就意味着，将来按照CHANCE研究思路和模式设计的新药创制，能更容易被国际医学界认可。”王拥军说。 　　脑血管病药物基因组研究起航 　　“目前，即使将CHANCE研究结果应用于临床，也还是会有轻型脑血管病患者复发为中度甚至重度脑血管病。对于这些患者，就要从基因学角度进行研究，搞清楚难治患者的基因信息，从而为下一步治疗明确方向。”王拥军说，CHANCE研究的成功无疑为我国脑血管病药物基因组研究创造了机会。 　　北京天坛医院神经内科王伊龙教授介绍，目前研究比较深入的是氯吡格雷的药物基因组学，研究显示，CYP2C19是人体中影响这一药物发挥作用的关键代谢酶，而由此可以将人群区分为中间代谢组、慢代谢组以及快代谢组。而早在2010年3月，美国食品和药物管理局就颁布了对氯吡格雷说明黑框警告，提出氯吡格雷对心血管患者中代谢不佳人群效果有限。同时，根据美国研究显示，美国人代谢不佳者占服药人群的2%~4%。 　　“然而，目前全球对于氯吡格雷在脑血管病患者中的疗效差异还没有研究，更没有基于中国人群的研究数据。”王伊龙告诉记者，此次CHANCE研究共有73家分中心参与了血样亚组研究，共收集了3149份血样。这意味着研究人员可以就这些病例进行氯吡格雷药物基因组，以及阿司匹林药物基因组的研究。一方面可以对CYP2C19目标基因进行检测，另一方面也可以对未知基因进行“地毯式”搜索，确定难治性患者的基因类型。 　　在采访中，王伊龙透露，目前基因组学初步研究结果已经提示，中国约有20%的慢代谢人群，这与西方研究数据有显著差异。同时，研究显示，慢代谢人群并不能从此次双重抗凝治疗中获益，而快代谢人群在降低32%卒中复发风险的基础上，还可以将风险降低30%。 　　“这些初步研究结果预示着，未来我们要进行的基因组学研究意义重大，一方面可以通过个体化治疗，提高卒中患者抗血小板治疗的效果，另一方面可以降低无效的医疗花费和医疗资源浪费。”王伊龙说。

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